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1. 引言

发展高产率、低成本、安全、可扩展和低浪费的合成方法是有机合成化学中最重要的目标。连续流动反应由于比传统间歇反应具有许多优点而备受关注摆1-15闭。其优点包括：

( 1 )精确控制短反应时间;

( 2 )精确控制反应温度；

( 3 )处理危险化合物的风险低；

( 4 )易于放大合成；

( 5 )集成在线监测技术和优化算法，实现反应条件的快速自主优化；

( 6 )集成在线纯化技术，提高生产率和减少占地面积。

连续流动反应与均相催化剂的结合进一步增强了它们的优势，如催化剂用量低、反应时间短等摆16-22闭。特别是，使用非金属催化剂具有许多好处，如：

( 1 )低成本；

( 2 )低毒性；

( 3 )在空气和水中具有更高的稳定性；

( 4 )由于不需要耗时地去除有毒金属痕迹[17-18]，因此提高了合成效率。

本文综述了使用有机催化剂的连续流动合成。针对均相和非均相反应，介绍流动化学中非金属均相催化的代表性例子。在这篇综述中，主要关注使用非金属均相催化剂的连续流动反应。按照酸性催化剂、碱性催化剂和其他催化剂的顺序对近期的报道进行了全面总结。此外，对结果在连续流动条件和常规间歇釜式条件之间进行比较，以揭示使用非金属均相催化剂在流动反应的优势摆20闭。

2. 使用非金属均相催化剂的连续流反应

2.1. 酸性催化剂

2.1.1. 卓鎓-催化的缩醛化反应

Nguyen等[23]报道了使用卓鎓盐作为有机路易斯酸的非金属缩醛化反应。芳香族卓鎓盐被认为是稳定的三苯甲酮盐类物[24]。作者首次使用卓鎓离子作为有机路易斯催化剂。在间歇釜式条件下，醛1 ( 0.83 M、1.0 equiv )与原甲酸三烷基酯2 ( 2.0 equiv )在四氟硼酸?鎓4 ( 5 mol % )存在下，70℃反应5 h。得到多种缩醛衍生物5 (23种 收率达99 % )。将开发的反应应用于连续流动合成(图1 )。用注射泵将1 ( 0.08 M、1.0 equiv )、2 ( 2.0 equiv )或环氧乙烷( 3 ) ( 4 equiv ，浓度由1H NMR分析确定)、4 ( 1 mol % )的乙腈溶液以0.1 m L / min的流速注入管式反应器(温度: 90℃,停留时间: 45min)的盘管中。反应器浸没在油浴中，并与背压调节器( BPR , 100 psi)连接。所开发的流动法提供了所需的缩醛5或6 (图1 ; 10种，达99 %)，其收率等于或高于使用批量条件的收率(表1 )。实现了缩醛类化合物5a ~ 5c的克级合成。采用流动条件，将四氟硼酸?鎓催化剂用量从5 mol %降至1 mol %。采用加热条件( 90℃)缩短了反应时间( 45 min )。BPR的使用允许加热到乙腈的沸点以上。该流动反应可以高效地多克合成一系列非环缩醛，包括挥发性或气态化合物，如乙醛和环氧乙烷。作者提示由于使用气态试剂，该反应可能难以在间歇釜式条件下进行。

图1.卓鎓催化的连续流动条件下的缩醛化反应

表1.卓鎓催化缩醛化反应的连续流动条件与常规间歇条件的比较

2.1.2. Triitylium催化的间断Povarov反应

Guo，Li等[25]报道了使用三联吡啶催化中断的Povarov反应合成顺式- 4 -氨基苯并二氢吡喃。由于正电荷在三个芳香环[26、27]上的离域，三芳基甲基阳离子家族被稳定。这些研究人员在实验数据和前期研究[28、29]的基础上，提出并验证了Lewis酸催化反应的机理。水杨醛亚胺11与三联吡啶离子络合活化形成中间体12，并受到富电子烯烃9的进攻(图2 )。在优化的间歇条件下，将取代水杨醛亚胺11 ( 0.4 M、1.0 equiv )、三苯甲基四氟硼酸盐( 10 ) ( TrBF₄ , 1 mol %)和富电子烯烃9 ( 2.0 equiv)在无水THF中于室温搅拌混合。以良好收率( 13例,高达92 % , cis : trans = 95 : 5)得到了目标产物13。作者以水杨醛7a、苯胺8a和2，3 -二氢呋喃9a为原料，一维流动合成了苯并二氢吡喃13a (图2 )。将7a ( 1.1 M , 1.0 equiv)和8a ( 1.0 equiv)的THF溶液加入到混合器中。合并后的混合液在60℃下通过反应管2 min。生成的水通过吸收柱除去。将得到的亚胺11a，9a ( 1.0 equiv)和1 mol %的TrBF₄ ( 10 )在THF中的脱水溶液注入到T型混合器中。所得混合物在25℃下通过第二个反应管1min。以88 %的收率( cis : trans = 90 : 10)得到目标产物13a。另一方面，在间歇条件下观察到13a ( 60 % , cis : trans = 70 : 30)的产率和顺/反选择性降低(表2 )。作者推测碳正离子要么失活，要么被亚胺形成步骤中产生的残余水分解。

图2.流动条件下罢谤叠贵4催化中断笔辞惫补谤辞惫反应

表2.罢谤叠贵4催化中断笔辞惫补谤辞惫反应的连续流条件与常规批次条件的比较

2.1.3. 生物基甘油的氯化/环氧化

Monbaliu等[30]报道了在连续流动条件下将生物基甘油转化为环氧乙烷(环氧氯丙烷和缩水甘油)。所开发的方法允许使用有机催化剂和盐酸和氢氧化钠水溶液进行经济和环保的氯化/环氧化反应。羧酸已被用作甘油氯化反应中的催化剂[31]。Briggs等和Yin等分别发现羧酸的催化效率受其空间位阻[32、33]的影响而非pKa[33]。受阻较小的羧酸倾向于发挥较高的催化活性。Monbaliu等人筛选了均相羧酸催化剂库，并确定庚二酸15为最佳例子。将甘油( 14 ) ( 1.0 equiv )在水中、盐酸水溶液( 36 wt % , 6.0 equiv )和15 ( 10 mol % )的溶液注入PEEK T型混合器中(图3 )。反应在PFA毛细管盘管中进行，在140 °C，8 bar下反应20 min。以44%的收率得到目标化合物1,3 -二氯- 2 -丙醇( 16 ) (图3，> 99 %的转化率，81% cumu )

图3.在庚二酸流中催化甘油氯化

Araujo Filho等人[34]报道了氢氧化钠在连续流动条件下催化1,3 -二氯- 2 -丙醇( 16 )环氧化反应的动力学。Monbaliu等人发现上游的氯化步骤直接串联后续的环氧化步骤(图4 )。将所得混合物和氢氧化钠( 4 M ,相对于HCl为1.5 equiv )的水溶液注入PEEK T型混合器中，在PFA毛细管线圈中室温下5.2 bar下反应10 min。然后将该混合物与甲基叔丁基醚( MTBE , 320μL min-1)一起加入到第二个PEEK T型混合器中。采用配有疏水膜(孔径: 0.5 μm)的Zaiput Flow Technologies液液分离器( SEP-10 )将两相溶液分离为有机相和水相。(图4 , > 99%的转化率，74%的累积产率)分别以44%和30%的收率得到目标化合物环氧氯丙烷( 19 )和缩水甘油( 20 )

图4.在连续流动条件下，通过氯化/环氧化顺序将甘油转化为环氧乙烷

2.1.4. 卓鎓催化剂上二酮的Retro -克莱森-型C - C键断裂

Nguyen，柯尼希斯及其合作者[35]报道了一种以四氟硼酸?鎓为有机路易斯酸的retro -克莱森型反应，用于1,3 -二羰基化合物合成酯类衍生物。在间歇条件下，1,3 -二羰基化合物21 (1.0 equiv )和亲核试剂22 (醇或胺, 2.0 equiv )的混合物在四氟硼酸?鎓( 4 ) ( 10 mol % )的存在下于100℃反应16 h。使用三氟乙醇( TFE )作为溶剂(室温, 24 h )得到了两组结果。在批次条件下，两种方法均得到了多种酯类和酰胺类化合物23。在流动条件下，将1,3 -二羰基化合物21 ( 0.50 M、1.0 equiv )和四氟硼酸?鎓( 4 ) ( 5 mol % )与醇或胺( 1 M , 2 . 0 equiv )在TFE中的溶液注入到10 mL管式反应器中，升温至150 ℃反应30 min (图5 )。以高到极好的产率获得了所需的产物23 (图5;6例，高达93%)。所开发的流动方案使用了更少的催化剂(表3)，并且能够进行多克规模的合成。

图5.回流克莱森醇解和氨解

表3.比较了retro -克莱森醇解和氨解的连续流动条件和常规间歇条件

2.1.5. 尿囊素的可持续连续流合成

尿囊素被广泛应用于化妆品和制药工业。Monbaliu和Saladeo[36]基于合理的实验设计(DoE)方法，在连续流动条件下优化了合成路线。乙醛酸(24)(8.7M，2.5 equiv )和尿素25(3.2M，1.0 equiv )的水溶液被注入PEEK T混合器中，并在120 ℃的PFA线圈中，在6 bar下反应6 min。尿素25完全转化为所需的产物26 (图6 )。乙醛酸同时用作反应物和Br?nsted酸催化剂。

图6.尿囊素的可持续连续流合成

2.1.6. 卓鎓-促进了酚类化合物在流动中的异戊二烯化反应

Nguyen和他的合作者[37]使用四氟硼酸?鎓作为有机催化剂实现了酚的异戊烯基化。所开发的连续流动法可在较短的反应时间内实现2, 2 -二甲基色满的非金属、廉价、多克级规模合成。提出的反应机理包括一个隐藏的Br?nsted酸催化途径，类似于Hintermann和同事的研究[38]。在间歇条件下，4 -甲氧基苯酚( 27a ) ( 0.01 M、1.0 equiv )、异戊二烯( 28 ) ( 2.0 equiv )和四氟硼酸?鎓( 4 ) ( 10 mol % )在1, 2 -二氯乙烷( DCE )中60 ℃反应24 h。以60%的收率得到了目标产物29a。在流动条件下，将苯酚27 ( 0.02 M、1.0 equiv )和4 ( 2 mol % )的二氯甲烷溶液以及异戊二烯( 28 ) ( 0.04 M、2.0 equiv )的溶液注入到10 mL管式反应器(温度: 100℃,停留时间: 2 min)中，在Vaportec R - series系统中(图7 )。以良好收率(图7; 5例，达96 %)得到了所需的异戊烯基化产物29。流动反应允许在减少催化剂用量的情况下快速获得2, 2 -二甲基色满。与间歇反应相比，29a的产率较高(表4 )。此外，该方法实现了20 mmol规模的合成，并获得了较高的产率。

图7.卓鎓催化酚类在连续流动条件下的异戊烯基化反应

表4.卓鎓催化异戊烯基化反应的连续流动条件与传统间歇条件的比较

2.2. 碱性催化剂

2.2.1. 有机催化的硅烯醇醚的α -三氟甲硫基化反应

Rossi和他们的合作者[40]在之前研究α -硫代官能团化反应的基础上，报道了在路易斯碱存在下有机催化硅烯醇醚的α -三氟甲硫基化反应。在间歇条件下，将硅烯醇醚(30) ( 0.1 M、1.0 equiv )、四氢噻吩( 31 ) ( THT , 10 mol %)和N - (三氟甲硫基)糖精( 32 ) ( 1.0 equiv )在乙腈中于80 ℃搅拌5 h。得到了目标产物(33)( 4例,转化率达75 %)。为了提高反应效率，作者对连续流条件进行了考察(图8 )。将硅烯醇醚30 ( 0.2 M、1.0 equiv .)、THT ( 31 ) ( 10 mol % )和联苯作为内标( 1.0 equiv )在乙腈中混合，和N - (三氟甲硫基)糖精( 32 ) ( 1.0 equiv )的溶液一起注入玻璃反应器(内体积: 10 μL ,温度: 60 ℃,停留时间: 10 min , Labtrix & Start , Chemtrix)中。得到了目标产物33 (表5 ,图8 ; 4例,转化率高达52 %)。连续流动条件下33a的产率和时空产率分别是间歇条件下的1.5倍和200倍。

图8.硅烯醇醚的α -三氟甲硫基化反应

表5.硅烯醇醚α -三氟甲硫基化连续流动条件与常规间歇条件的比较

2.2.2. 无溶剂有机催化合成环状碳酸酯

Monbaliu等[41]报道了在连续流动条件下，无溶剂、无金属有机催化碳酸二甲酯( DMC )与1，2-二醇的酯交换反应。DMC作为低毒性羰基源引起了人们的关注[42-44]。然而，使用均相催化剂[45、46]在连续流动条件下催化甘油与DMC碳酸化反应的研究报道较少。作者对反应参数进行了筛选，包括停留时间、温度、甘油/ DMC摩尔比和催化剂用量。确定了最佳催化剂为2 -叔丁基- 1, 1, 3, 3 -四甲基胍( 36 )。在流动条件下，液体1, 2-二醇(34) (1.0 equiv )，DMC ( 35 ) ( 3.0 equiv)和Barton ' s 碱 ( 36 ) ( 1 ~ 2mol %)被引入到T型混合器中(图9 )。混合物在A - C(条件A : 135 ℃ , 2 min , 1 mol %催化剂, 7 bar ;条件B : 160 ℃, 4 min , 2 mol %催化剂, 7 bar ;条件C : 180 ℃, 8 min , 2 mol %催化剂, 11 bar。)条件下在盘管反应器中反应，如图9所示。得到目标产物37个 (图9; 9例,达96 %)。将开发的方法应用于中试规模的合成，可提供68.3 mol的碳酸甘油酯( 8kg / d)。

图9.合成的环状碳酸酯的化学结构

2.2.3. 有机催化Morita - Baylis -希尔曼加合物的脱羧三氯甲基化反应

有机催化Morita - Baylis -希尔曼的脱羧三氯甲基化反应林德哈特及其合作者报道了[47]在连续流动条件下有机催化Morita - Baylis -希尔曼( MBH )醇的脱羧三氯甲基化反应。三丁胺( TBA )被确定为一种优良的有机催化剂。在批次条件的基础上，作者开发了连续流动方法(图10 )。Morita - Baylis -希尔曼醇(38)(1.0 equiv)和TBA ( 39 ) ( 1.5 equiv)在氯仿中的混合溶液，与三氯乙酸酐( 40 ) ( 1.2 equiv)在氯仿中的溶液通入三通连接器，混合液通过小型预混管式反应器(室温, 2 min)。然后将所得混合物通过第二个加热的管式反应器( 70 ℃, 20 min)。与间歇条件(图10; 6例,高达86 %)相比，在所有考察的条件下均以较高的收率获得了目标产物41。对41e和41f ( 10克以上)进行了放大合成。批次条件需要20 h才能完成反应，并需要较高温度的氯仿和二氧化碳，这会导致不希望的流动分割产生。TBA在最初的三氯乙酰化步骤中作为碱，在随后的脱羧步骤中作为有机催化剂。乙酰化试剂选择三氯乙酸酐，因为三氯乙酸酐与TBA生成可溶性盐(三氯乙酸三丁铵)，为后续脱羧步骤的有机催化剂。

图10.连续流动条件下MBH -醇的脱羧三氯甲基化反应

2.2.4. 快速双活化法微流控制合成β -氨基酸衍生物

利用β -氨基酸N -羧基酸酐和氯甲酸烷基酯在微流动条件下的快速双重活化( < 3.3 s )已经证明了β -氨基酸衍生物的合成[48]。氨基酸N -羧基酸酐的微流控一步法合成是先前报道的[49、50]。将β -苯丙氨酸- NCA ( 42 ) ( 0.30 M、1.0 equiv )、氯甲酸异丁酯( 43 ) ( 1.0 equiv )和N -甲基吗啉( 2.0 equiv )在CH2Cl2中的溶液在20 °C下注入T型混合器中(图11 )。将混合液通过特氟龙管3.3 s。将反应混合物以及胺44 ( 1.0 equiv )和4 -二甲氨基吡啶( 45 ) ( DMAP , 10 mol %)在CH2Cl2中的溶液在20 ℃下注入第二个T型混合器中，在聚四氟乙烯管中反应7.0 s催化量的DMAP活化混合碳酸酐部分，生成高活性的酰基吡啶阳离子46。将混合物倒入胺( 1.0 ~ 2.0 equiv )或硫醇( 1.0 equiv )和二异丙基乙胺( 1.0 equiv )的溶液中。以较好的收率(图11; 9例,高达90 %)得到了目标产物47。此外，进行了二氢尿嘧啶的合成。在没有第二个亲核试剂的条件下，以较好的收率得到了目标产物48a和48b。由于批次间混合效率的差异，反应的产率在批次条件下不具有可重复性。

图11.β - NCA在微流动条件下合成β -氨基酸衍生物

2.3. 其他催化剂

2.3.1. 连续流动条件下有机催化合成环状碳酸酯

Monbaliu等人[51]报道了一种在连续流动条件下由相应的1, 2-二醇合成环状有机碳酸酯的高效有机催化过程。作者使用四丁基溴化铵( 49 )作为一种廉价、空气稳定、毒性较小的有机催化剂(图12 )。向PEEK T型混合器中分别注入1, 2-二醇、34、(整齐, 1.0 equiv )、49 ( 3.5 mol % )和DMC ( 35 ) ( 2.25或3.0 equiv )。然后将混合物在180 ℃的不锈钢毛细管中加热3 min。从广泛的官能化二元醇以良好的产率(图12; 20例,高达95 %)得到了所需的产物37。所开发的工艺允许在连续流动条件( 76 % , 13 . 6kg/d)下进行中试合成。

图12. 1, 2-二醇在流动条件下的碳酸化

2.3.2. 疏水性醛的不对称有机催化Aldol反应

Groger和他的同事[52]报道了疏水性醛在水介质中的一次流动不对称有机催化Aldol反应。作者以前在间歇条件下尝试了一锅法[53]，并将所开发的过程扩展到连续流合成。在流动条件下，3 -氯苯甲醛(50) (0.50M，1.0 equiv )在异丙醇和磷酸盐缓冲液中的溶液含有Singh催化剂(51) (3.6 mol %)[54]，丙酮(52) (9.0 equiv)，2-丙醇和磷酸盐缓冲液注入T型混合器，在特氟龙管中室温下反应60 min(图13)。以74%的转化率和89%的对映体过剩率获得所需产物53。连续流几乎等于或略好于间歇法(表6;67%的转化率，91%的对映体过剩率)。

图13. 流动条件下疏水性醛在水介质中的不对称有机催化羟醛缩合反应

表6.不对称有机催化羟醛缩合反应的连续流动条件与常规间歇条件的比较

2.3.3. 有机催化β -酮脂与硝基烯烃的Michael加成反应

贝纳利亚及其合作者[55]报道了在连续流动条件下的有机催化Michael加成反应。将硝基烯烃54 ( 1 M , 1 equiv )在甲苯中的溶液以及β -酮脂55和Takemoto催化剂56 [56]在甲苯中的溶液用注射泵(总流速: 1μL / min)注入玻璃微反应器(内体积: 15 μL ,温度: 80 ℃,停留时间: 15 min )中。以45 %的分离收率得到了目标产物57 (图14 )。

图14.连续流有机催化D -甘露醇衍生的对映体纯硝基烯烃的Michael加成反应

2.3.4. 利用机器学习方法探索了流动条件下有机小分子催化的Rauhut -柯里尔反应和[ 3 + 2]环化反应

Sasai，泷泽，Washio等人利用机器学习方法[59]，在微流动条件下发展了一种原子经济性高的有机催化二烯酮与联烯酸酯的Rauhut -柯里尔反应[57]和[ 3 + 2]环化[58]序列。通过高斯过程回归( GPR )对反应条件进行了优化。将二烯酮58 ( 0.02 M、1.0 equiv )、联烯酸酯59 ( 2.0 equiv . )和手性膦催化剂60 ( 20 mol % )在甲苯中的溶液注入微混合器(彗星X - 01)中，在80 ℃的不锈钢管中反应，在26 s (图15; 19例,达92 %)内得到所需的高度官能化的手性螺环氧化吲哚类似物61。另一方面，在批次条件下，61a ( 65 % , 92 % ee)的产率和对映体过剩率有所下降。

图15.流动条件下的Rauhut -柯里尔反应和[ 3 + 2]环化顺序

表7. Rauhut -柯里尔反应和[ 3 + 2]环化顺序的连续流动条件与常规间歇条件的比较

2.3.5. Br?nste酸促进的酰基N -甲基咪唑阳离子生成法合成N -甲基化多肽

部分学者采用微流动合成的快速混合技术[1-4]，开发了高效的多肽合成工艺[60-64]。我们最近发展了在HCl存在下通过N -甲基咪唑阳离子的形成来合成高产率且没有严重消旋化的N -甲基化多肽[65]。成功的关键是加入催化量的HCl。我们推测与质子配位的混合碳酸酐会增强亲电性。在流动条件下，将N -保护氨基酸62 ( 0.33 M、1.0 equiv )、二异丙基乙胺( 1.0 equiv )、1, 4 -二氧六环中的二甲基苄胺63 ( 5 mol % )、1, 4 -二氧六环中的氯甲酸异丙酯64 ( 1.0 equiv )溶液注入T型混合器中(图16 )。混合碳酸酐的形成在60 ℃，5.0 s内完成。将含有混合碳酸酐和N -甲基化氨基酸65 ( 1.0 equiv)，N -甲基咪唑( 66 ) ( NMI , 10 mol %)和HCl ( 67 ) ( 15 mol % )的1, 4 -二氧六环溶液的混合物注入T型混合器中，在60℃的聚四氟乙烯管中反应2 min。以较高的产率(图16幅; 16例,达> 99 %)获得了所需的N -甲基化肽段70。实验结果表明，使用含有两个甲基的催化量63最适合混合碳酸酐68的生成。利用高亲电性的N -甲基咪唑阳离子69 [66]，实现了空间位阻较大的N -甲基氨基酸的酰胺化。与DMAP相比，NMI具有与DMAP相当的反应活性、更低的毒性和成本[67]。当开发的反应在间歇条件下进行时，观察到产率降低(约15 % )。令人惊讶的是，二甲基苄胺催化的混合碳酸酐的形成非常迅速，使用10 mol %的催化剂在0.5 s ( 20 ℃)内完成，转化频率( TOF )为14，400 h^-1 摆65闭。微流动条件成功地避免了不稳定酰基铵阳离子的分解，如脱羧反应，因此，与间歇条件相比，流动条件提供了更高的产率。

图16.在流动条件下通过酰基N -甲基咪唑阳离子的生成进行酰胺化

3 .结论

本综述总结了使用非金属均相催化剂的连续流动反应。非金属催化剂的罢翱贵通常低于金属催化剂。因此，为了避免非金属催化剂的周转率降低，均相反应体系通常是可取的。此外，催化剂的活性很容易通过采用叠笔搁对连续流反应器中的溶剂在沸点以上加热来增强。在特殊情况下，非金属催化剂具有较高的罢翱贵。连续流动条件的使用对于避免生成反应中间体不稳定反应是有价值的。为了更快速地获得反应数据，采用非金属均相催化剂的连续流动反应和在线监测技术的未来组合是非常可取的。所获得的数据对于确定动力学参数是有价值的，这些参数可能为反应机理提供见解。此外，优化算法集成实现了反应条件的快速自主优化。使用非金属均相催化剂的连续流动反应的报道仍然非常有限。相信在不久的将来，会有更多的反应被报道，许多高产率、低成本、安全、可扩展、低浪费的无金属均相催化剂连续流工艺将会被开发出来。

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