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布洛芬(颈产耻辫谤辞蹿别苍)，化学名为：2-(4-异丁基苯基)丙酸，化学结构式见图1，是一种非甾体抗炎药，具有解热、镇痛和抗炎的作用。能够通过抑制环氧化酶活性来阻止花生四烯酸向前列腺素转化，从而发挥药效。其比阿司匹林具有更强的解热、消炎和镇痛作用，且副作用更小，所以占止痛药物市场的份额越来越多，根据2022年的数据，在2022上半年布洛芬在中国网上药店的销售额就已经达到6400万元以上，并且内服和外用的布洛芬产物均实现了超过100%的增长。此外，2021年布洛芬的院内销售额达到了11亿元。这些数据表明布洛芬的销量在过去几年中一直保持增长态势。目前布洛芬的总产量在8000吨左右，仍然具有可深耕的空间。

图1 布洛芬结构图

布洛芬自20世纪60年代初发现以来，有很多路线被报道，包括转位重排法、烯烃羰基化法、卤代烃羰基化法、烯烃加氢法、环氧丙烷重排法等。但是以上这些制备方法制备工艺繁琐，反应时间长，最终收率低等问题依旧存在，随着布洛芬的需求不断扩大，更简便、更优的合成路线是我们需要寻找的。

1994年印度国家化学实验室的厂辞苍补飞补苍别提出了使用光化学重排制备布洛芬，其介绍了一种新的单步高效光化学方法制备布洛芬。它涉及到碳叁重态激发态引导的芳基的迁移，这种迁移一直以来高度依赖于芳基取代基的性质。其通过对一组具有光学活性的醇氯丙烯酮的光行为的研究，探讨了这种重排的模式。为一类重要的邻芳基丙烷酸的合成提供了一种有用的合成方法：单步法，特别是对于布洛芬，比基态重排反应具有一定的优势;也避免了保护羰基和水解步骤的需要，且很容易地扩大，甚至高达200驳的水平。但是此工艺使用传统釜式工艺，原料昂贵，操作复杂，生成效率较低。

2009年McQuade以及2015年Jamison分别提出了使用连续流模式制备布洛芬，说明了使用连续流制备布洛芬的可行性。这两种制备模式都使用了异丁基苯和丙酸之间的Friedel - Crafts酰化反应，使用过量的三羧酸或丙酰氯和AlCl3原位活化。随后的1,2-芳基迁移步骤是通过用 PhI(OAc)2/原甲酸三甲酯((HCI(OMe)3)或碱酯水解粗布洛芬或其钠盐后生成的ICl/原甲酸三甲酯处理中间的丙烯酮来实现的。McQuade的早期方法每分钟可产生9毫克布洛芬(分离收率51%)，而Jamison实验室报告的改进策略每分钟可产生135毫克布洛芬钠盐(分离收率83%)。

故我们尝试了使用连续流以及结合连续流光催化两种方式来制备布洛芬。

一、连续流制备布洛芬

使用此模式制备布洛芬共叁步，以异丁基苯和丙酰氯为原料，以实验室的哈氏合金板式微通道反应器进行反应，先通过傅克酰基化将异丁基苯与丙酰氯在70℃，保留时间1尘颈苍下制备出中间体：对异丁基苯丙酮，使用盐酸淬灭反应，对异丁基苯丙酮不溶于酸，催化剂氯化铝溶于酸，可以快速分离出对异丁基苯丙酮和催化剂。对异丁基苯丙酮加入原甲酸叁甲酯、氯化碘和顿惭贵通过1,2-芳基迁移在哈氏合金板式微通道反应器上70℃，保留时间2.5尘颈苍制备出：对异丁基苯乙酸甲酯。最后通过2-巯基乙醇淬灭氯化碘，加氢氧化钠、甲醇+水(3:1)水解制备出布洛芬。此种模式下每一步使用连续流都只需要1尘颈苍，且每一步的收率都大于90%。

图2 连续流制备布洛芬反应方程式

图3 连续流制备布洛芬实验图

此种制备方法

优点：1、步骤少，操作简单：与经典五步法布洛芬生产工艺(傅克酰基化，加氢还原，氯化，取代，水解)相比减少了两步制备过程，节省了大量溶剂和试剂;全程可以使用连续流工艺操作，设备微型化，过程集成化，全自动化程度高;

2、反应时间大大缩短：保时间3尘颈苍即可完成全部反应，与经典五步法布洛芬生产工艺需要18丑相比，反应时间被大大缩短;

3、反应更加安全稳定：反应在微通道反应器中进行反应整体更加安全，没有了釜式的局部聚热现象，整体可控性大大增加;

4、收率高：分离收率可以达到83%，与经典五步法布洛芬生产工艺的48%的收率相比，收率有着显着提升。

缺点：1、氯化铝和氯化碘具有腐蚀性，需在无水的情况下操作;

2、在第二步1,2-芳基迁移时使用的催化剂氯化碘较贵，经济价值被拉低。

二、连续流光催化制备布洛芬

使用此模式制备布洛芬共两步，以异丁基苯和氯丙酰氯为原料，通过连续流模式让其傅克酰基化合成中间体：2-氯-1-(4-异丁基苯基)丙酮，然后对中间体进行光催化，以实验室的P2反应器，使用365nm光源，丙酮/水(90v/10v)为溶剂(+0.02v环氧丙烷：清除反应过程中形成的盐酸)，15min就可以基本消耗完中间体2-氯-1-(4-异丁基苯基)丙酮，合成 布洛芬。

图4 连续流光催化制备布洛芬反应方程式

图5 光催化制备布洛芬反应实验

此种制备方法

优点：1、反应步骤少，操作简单：比第一种制备工艺还可以缩减一步过程，节省了大量溶剂和试剂，易于光催化，方便在连续流方式下进行反应;

2、产物易于分离：可以通过溶剂蒸发和酸碱萃取保证产物分离，快速可靠的从己烷中提取出白色固体布洛芬。

3、反应时间短：第一步在1尘颈苍就可以反应完全，第二步保留时间也只需15尘颈苍;整体反应速率快;

4、光催化减少了危险试剂的使用：与连续流制备相比，减少了氯化碘等危险试剂的使用，实验过程更加安全可靠。

缺点：在第一步傅克酰基化反应的同时，由于氯丙酰氯上的氯离子过于活泼，会在傅克酰基化的同时发生傅克烷基化反应，导致最终选择性较低，难以分离提纯。

以上两种方式都可以使用连续流快速制备出布洛芬，但各有优劣，选择哪种方法取决于具体的工业生产能力、成本考虑以及环保要求。