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锂卤交换反应是有机合成中十分重要的反应，它可以在芳环上引入各种取代基。但是其反应条件往往比较苛刻，通常需要氮气保护以及-78℃的低温环境，即使在这样的条件下副反应依然可能发生，例如像二溴吡啶这样的多反应位点的活泼底物，在常规反应进行时，即使在1：1当量下，因为混合问题可能造成局部不均匀致使副产物二锂吡啶生成。在相同溶剂条件下，将该反应引入微反应器体系中，凭借其迅速有效地传质混合作用，可以有效地避免副产物(二锂吡啶)的生成。

另外，在非均相的反应中，相界面的分子扩散是反应的主要途径，在常规器皿中进行反应只能依靠剧烈搅拌使两相充分接触反应。此时，利用微反应器进行反应的效果将远远好于传统反应器皿。

近期，我司成功用微反应设备对2-溴吡啶进行连续流合成。

1. 连续流合成苯基(吡啶-2-基)甲醇的方法

(1) 实验方程式：

(2) 实验设备：哈氏合金静态管式连续流反应器、316L不锈钢柱塞泵

(3) 实验流程图：

(4) 实验过程：将反应设备搭建好后，配置好一定浓度的2-溴吡啶和苯甲醛的四氢呋喃溶液，氮气置换，保持无水无氧。先用氮气将反应体系吹两遍，然后用柱塞泵打入无水正己烷，使整个反应体系充满正己烷液体，然后泵入正丁基锂和2-溴吡啶溶液，两股物料以一定流速通过柱塞泵后进入静态管式反应器，在低温环境下反应后形成锂盐，再与苯甲醛在另一静态管中加成反应，反应完成后经过淬灭进入反应罐。

(5) 实验结果：通过所述的的微反应设备进行反应，第一步锂卤交换反应转化率100%，选择性高达98%，第二步加成反应转化率90%，总收率87%。

(6) 反应实物图：

2. 结论

相比釜式工艺，连续流进行锂卤交换反应具有以下优点：

(1)反应条件温和：利用微反应器进行的锂卤交换反应可以在较高的温度下进行，相比于传统的釜式反应器，连续流技术避免了苛刻的低温条件，如-78°颁的条件在-30词0℃下即可得到较为满意的结果。

(2)传热传质效率高：连续流微反应器具有高的传质与传热系数，使得反应过程中热量和质量传递更加高效，对于快速且放热剧烈的有机锂反应尤为重要。

(3)反应选择性可控：通过调节反应的停留时间和温度，可以实现对反应选择性的精确控制，从而得到收率较高的目标产物。

(4)安全性高：由于连续流反应器持液量少，本质安全特性高，可以有效降低丁基锂试剂高危风险。